芳基硫鎓盐在分子Pd催化剂下的氚化反应
文章出处：DaZhao,RolandPetzold,JiyaoYan,DieterMuri,TobiasRitter.Tritiationofarylthianthreniumsaltswithamolecularpalladiumcatalyst.Nature,,-.
摘要：氚标记是研究药物药代动力学和药效学特性、放射自显像、受体结合和受体占用研究的关键工具。氚气是制备标记分子的首选氚源，因为它具有高同位素纯度。从氚气体引入氚标记通常是通过多相过渡金属催化芳基(伪)卤化物的氚化来实现的。然而，多相催化剂，如碳载体上的Pd，通过反应机制操作，也会导致其它官能团的减少，这些官能团在制药行业中占有重要地位。均相Pd催化剂可以与芳基(伪)卤化物发生化学选择性反应，但尚未用于氢水解反应，因为经过必要的氧化加成后，它们不能分裂为二氢。在这里，作者报道了一个均匀的氢水解反应与明确的分子Pd催化剂。作者展示了噻吩离去基团与传统离去基团在协调相关Pd(II)催化剂上的能力上的不同，从而实现了以前未实现的对二氢的催化作用，这可以通过后期C-H功能化选择性地引入到药物中。这种独特的反应性与明确的分子Pd催化剂的化学选择性相结合，使小分子药物能够进行氚化处理，而这些小分子药物含有多相催化剂所不能耐受的功能。氚化反应不需要惰性的气氛或干燥的条件，因此是切实可行和可靠的，并可能对药物的发现和开发产生立竿见影的影响。
氚(3H)标记允许放射性标记直接掺入到候选药物中，而不会对其化学和物理性质和生物活性产生重大变化。然而，由于缺乏试剂、摩尔活性低、官能团耐受受限或安全问题，许多可靠的氢化或氢化水解反应不能适当地用于氚标记。氚化水(3H2O)是有问题的，因为无处不在的水会很快冲掉标记，而且实验者对放射性水的潜在快速吸收存在安全隐患。氚标记的首选来源是氚气体(3H2)，它具有高同位素纯度，可与商业上通常用于标记的小规模流形处理。
氢气的氢化反应是化学中研究最广泛的反应之一，具有许多重要的应用，从生物质降解到持久性卤化污染物的氢化水解。几种明确的、均相过渡金属催化剂以Rh、Ir和Ru为基础，可以分裂强氢键，进行无数不饱和键的加氢反应。然而，适当的不饱和键通常不存在于药物中，或者会被氢化破坏，同样的加氢催化剂通常对碳卤化物键的氢水解无效，因为大多数过渡金属氢化物对于碳-杂原子键的氧化加成是不活跃的。在二氢和芳基(伪)卤化物均存在的情况下，二氢氧化加成通常较快，导致金属氢化物氧化态较高，不适合芳基(伪)卤化物氧化加成。因此，对于碳-杂原子键的氢水解，化学家们选择了多相催化剂，如碳负载的Pd，它可以通过一个不同机制的途径有效地还原芳基(伪)卤化物。活性氢化学吸附在催化剂表面的反应性导致了低的化学选择性，以及在药物中发现的其它官能团的不期望的减少(图1a)。
氚用于氢交换是氚并入的一种理想方式，因为不需要预先功能化。几种令人印象深刻的氢同位素交换反应已经用过渡金属催化剂发展起来，也许最显著的是那些以Ir和Ni为基础的催化剂；然而，它们需要指导基团或杂环的存在来实现有效的转化。一种不需要导向基团的芳香族氢同位素交换反应是在Fe催化剂的基础上发展起来的，它提供了成功的氚化补充Ir催化方法。目前，低价Fe催化剂不含质子官能团，需要惰性气氛，这使其在药物开发中的常规实际应用复杂化。此外，所有氢同位素交换反应通常具有多个结构异构体，并包含一个以上的标记，这可能是有利的，因为可以达到高摩尔活性，但也可能使解释成像研究时，标记分子代谢困难。从这个意义上说，一个强大的、实用的、位点选择性的功能化将是氢交换反应的补充，并可能为该领域增加重要的价值。
金属催化的氢化反应是通过二氢氧化加成的金属氢化物中间体进行的。过渡金属配合物通过氧化加成与芳基(伪)卤化物反应时，不会在第二次氧化反应中与二氢发生反应而形成金属氢化物。氢键的异裂也能形成金属氢化物。例如，Ir和Ru的亲电过渡金属配合物由于σ强的给体-受体相互作用可以使二氢通过络合酸化，从而使金属η2-二氢配合物脱质子形成金属氢化物。目前已知的Pd二氢配合物的例子很少，而且没有发现通过芳基(伪)卤化物氧化添加到低价Pd而产生的亲电Pd(II)催化剂能够杂化二氢。当氧化添加到配位的Pd(0)时，在正方形平面d8的Pd(II)四配位配合物上没有合适的配位位点用于二氢配位，因为(伪)卤化物从配位到Pd(II)的竞争优于二氢(图1b)。在交叉偶联反应和光催化反应中，芳基硫鎓盐比芳基卤化物和芳基三氟酸盐反应性更强，它们很容易通过复杂小分子芳烃直接的后期C-H功能化而具有精细的位点选择性。本文报道的新奇之处是，作为包括芳基硫鎓盐氧化加成的催化循环的一部分，二氢可以被Pd催化剂分解(图1c)。能够在没有导向基团的情况下在后期参与结构复杂的芳烃和小分子药物，具有优良的官能团耐受性，精细的位点选择性和高同位素纯度，结合操作简单，将该方案与非均相的氢去卤化反应和氢同位素交换反应区分开来，以实现实用和可靠的氚化(图1d)。
以2H2为试剂进行芳基硫鎓盐的氢水解，可以作为更方便、更安全的3H2替代物。Pd催化联苯衍生噻吩盐1-TT与2H2的氢水解得到所需的2H标记产物[2H]1，其中氘(D)掺入超过99%(图2a)。没有观测到与芳基溴、芳基碘和芳基三氟酸盐的有效合成反应，也没有观察到与其它芳基磺盐的有效合成反应，如那些分别来自二苯并噻吩(DBT)和二苯硫醚(DPS)的衍生物。芳基卤化物缺乏反应性的问题不能通过使用其它常用的高活性单齿膦配体来解决(图2a)。同样地，在芳基硫鎓盐的生产反应中加入(伪)卤化物阴离子会影响反应活性，这可能是由于亲Pd卤化物在结合方面胜过二氢；在这些情况下，起始材料1-TT在反应中可以循环使用(图2b)。虽然含硫分子由于强配位而经常导致催化剂中*，但作者没有发现任何噻吩与阳离子Pd(II)的配位，这与催化过程中H2与金属中心的开放配位位点一致。根据红外光谱测量，三氟化钛在配位到Pd(II)的竞争中甚至超过了噻吩。在Pd(II)芳基卤化物的催化作用下，通过将Ag(I)盐与非配位阴离子加入，通常可以得到阳离子型Pd(II)配合物，正如Overman在Heck反应中通过一个机制相关的阳离子反应途径进行的反应。然而，在存在Ag(I)添加剂的情况下，芳基溴的氢水解并没有导致与芳基硫蒽的反应，这可能是由于氧化的Ag(I)和假设原位生成的Pd氢化物的不相容性(图2a)。
缺电子(化合物2，7)、电子中性(化合物4，14，24)和富电子芳烃(化合物3，8，11)的(四氟)硫鎓盐(TFT和TT)以及带有邻位取代基的芳烃(化合物15，17，22)成功地参与了Pd催化的还原性氘化反应(图3)。官能团相容性高，这可以从含有无保护羟基(化合物4)、氨基甲酸酯(化合物5)、酰胺(化合物10，20，25)、杂环(化合物6，13，18)和酸敏感糖苷键(化合物21)的底物得到证明。与多相催化相反，均相催化体系可还原官能团，如芳基(伪)卤化物(化合物2，3，6，7，8)、腈(化合物3)、烯烃(化合物20，26，27)、酯(化合物14，15)、醛(化合物23)、砜(化合物26)、硝基(化合物19)和苄醚(化合物23)。初级胺必须进行保护操作。在有水的情况下进行反应时，未观察到1H-2H的倒置，并检测到高水平的氘掺入。与可以发生显著的同位素倒置的多相氘脱卤作用相比，芳基硫氰酸盐催化平台为合成高同位素纯度的氘化和氚化药物分子提供了一种可行的方法，不需要严格的无水或无氧条件。
鉴于作者设计的亲电阳离子Pd(II)物种用于H2活化，以及观测到的活性催化剂被三氟酸盐等弱配位阴离子*害，具有配位基团的底物如叔胺(化合物6，20)、吡啶(化合物11，25)、吡唑(化合物18)、喹啉(化合物22)、苯胺(化合物10，16)和噻吩(化合物17)的成功还原性氘化是不平凡的。结果表明，选择合适的制衡离子可以降低芳基硫鎓盐起始物质在四氢呋喃(THF)中的溶解度，起始物质的储层为固相，随着反应的进行，浸出物质进行转化。调节溶解度的能力是另一个尚未被认识到的优势，芳基硫鎓盐与芳烃相比，传统离去基团缺乏这样的处理。
在微摩尔尺度上，在3H2气体的大气压下完成氢水解反应转化为氚标记，以减少氚气体泄漏的风险，并使用更高的催化剂负载以实现更快的反应速率(图4)。在放射合成过程中不需要特别注意排除空气或水分，而且，与氢交换反应后的净化相反，放射性标记产品可以很容易地从起始材料中分离出来，这是由于由于硫氰酸盐的阳离子性质造成的明显的极性差异。无同位素杂化和直接纯化的结果是高摩尔活性，这是受体结合和占用研究经常需要的。当引入多个标记时，可以获得更高的摩尔活性，如3H2-ethofenprox(化合物[3H2]29)所示。在所有情况下，高的、可预测的位置选择性使单一的、明确的、标记的分子成为可能，除非使用指导基团，否则通常无法用氢同位素交换反应获得这些分子。
图5给出了与所有实验数据一致的建议的反应途径。在催化过程中，从唯一观测到的静息态Pd[(PtBu3)]2生成催化活性的单聚Pd(0)催化剂与Pd[(PtBu3)]2中观测到的反应级数0.5是一致。通过测量H2和2H2独立反应的初始速率，作者确定了kH/kD=3.1的主要动力学同位素效应(KIE)，其中k为速率常数，在相同的压力下，H2和2H2分子间竞争实验得出的平衡同位素效应为1.1，这与Ar-TT+氧化作用前的二氢结合不一致，而与Ar-TT+氧化作用前的可逆二氢结合一致。
所观测到的Ar-TT+的一级和H2的正序与该建议的步骤一致。虽然根据作者的动力学数据不能排除中间体A的二氢氧化加成，但它需要是可逆的，正如KIE所指出的，与非循环Pd(II)二氢化物相比，Pd(0)中间体A在协同氧化-加成或单电子转移过程中与Ar-TT+反应更快。不考虑TFT氧化加成过程中不可逆测量的零级的确切机制(这也可能取决于辅助配体)，中间体B将所建议的途径与其它芳基(伪)卤化物所能达到的途径区分开来。在有水的条件下进行氢化反应时，产物中没有H/D进入，这与中间体B的不可逆质子转移相一致。由于碱在液相中未完全溶解，其浓度不按速率规律出现，但初级KIE排除转化的氧化加成反应。类似地，一个逆KIE或一个比3.1小得多的初级KIE将被观察到用于限制循环减少消除中间体C；而C-H还原消除速度快。结果表明：二氢裂解转化得到中间体C，然后快速还原消除得到产物。卤化物和伪卤化物或其它可溶性Lewis碱的加入可能会阻止足够数量的中间体B的形成。虽然芳基重氮盐通常不能通过后期功能化获得，但在作者的反应条件下，联苯重氮四氟硼酸盐的氢化反应效率较低，这与作者的机理假设一致，因为氧化加成不会产生配位阴离子。虽然一些均相过渡金属配合物可以作为均相纳米粒子的前驱体，但通过观测在有汞和无汞条件下的反应，作者已经排除了活性多相催化剂作为催化作用的主要贡献者。
与(伪)卤化物不同，硫氰基可以选择性地引入复杂的小分子中。作者在这里展示了如何缺乏与Pd的强配位性和固有的溶解度特性使硫鎓化学解决均匀Pd催化氢水解化学选择性合成氚标记小分子的挑战。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇