《Cancers(Basel)》杂志年1月28日在线发表澳大路亚的LambLS,SimHW,McCormackAI撰写的综述《进袭性垂体肿瘤新的药物治疗作用的探索:文献综述—“我们到了终点吗?”ExploringtheRoleofNovelMedicalTherapiesforAggressivePituitaryTumors:AReviewoftheLiterature-"AreWeThereYet?"》（doi:10./cancers1308）。进袭性垂体瘤占垂体瘤的10%，其特征是对药物治疗有耐药性，尽管有标准的治疗方法，包括手术、放疗和化疗，仍会多次复发。尤其是垂体癌，与并发症发生率和死亡率增加有关，在诊断后1年的死亡率高达66%。正在研究的新的靶向治疗包括哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、酪氨酸激酶和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。最近，免疫检查点抑制剂被提出作为一个潜在的治疗垂体肿瘤的选择。要进一步了解垂体进袭性肿瘤的分子发病机制，以确定潜在的生物标志物和治疗靶点。本文就垂体进袭性肿瘤的新的治疗方法及分子谱系的作用作一综述。1.介绍垂体瘤约占所有颅内肿瘤的10%至15%，据报道，临床上值得注意的（clinicallysignificant）垂体瘤患病率为每10万中有80至例。大多数是良性的，生长缓慢；然而，高达10%的患者有更具进袭性的临床病程。进袭性垂体瘤(APTs)的定义一直存在争议。世界卫生组织(WHO)年版《垂体肿瘤分类》将垂体肿瘤分为典型腺瘤、不典型腺瘤(atypicaladenoma)和垂体癌三种类型。不典型腺瘤定义为组织学特征提示有进袭性临床行为的肿瘤，包括有丝分裂指数升高、增殖标记物Ki-67标记指数3%、肿瘤蛋白p53免疫组化过表达。在世界卫生组织年的最新分类中，由于缺乏证据证明不典型腺瘤的预后价值，因此不再推荐使用该术语。近年来，人们提出临床上用进袭性垂体肿瘤（APT）定义，指尽管采用包括手术、放疗和化疗在内的最佳标准的治疗，但肿瘤仍继续生长，或生长速度异常快的具有侵袭性的肿瘤。新的WHO分类描述了垂体肿瘤亚型及其组织学标记物，如Ki%，可能提示具有潜在的进袭性临床行为。垂体癌(PCs)，以颅脑脊髓或全身性转移为特征，非常罕见，仅占所有垂体瘤的0.2%。众所周知，垂体癌（PCs）的死亡率很高，过去在确诊后1年的死亡率高达66%。最近，有研究表明，诊断为垂体肿瘤后，进袭性垂体肿瘤（APTs）的死亡率与垂体癌（PCs）相关，其中位病程为11年，进袭性垂体肿瘤（APT）的死亡率为28%，垂体癌（PC）为42.5%。替莫唑胺是第一个显示对进袭性垂体肿瘤（APTs）和垂体癌（PCs）有活性的化疗药物，现在被推荐作为一线化疗药物。总的来说，替莫唑胺治疗与进袭性垂体肿瘤（APTs）和垂体癌（PCs）中37%的放射应答反应率相关，并且在有应答反应者中显示出更高的生存率。然而，30%的患者在接受替莫唑胺治疗后仍出现进展，而在那些有反应的患者中，在停用替莫唑胺后，肿瘤进展是常见的。因此，迫切需要找到其他有效的治疗方法来帮助应对这一难题。现代内科肿瘤学见证了向精准医疗和在癌症管理中使用靶向治疗的转变。肿瘤分子分析的进展和下一代测序技术在临床中的应用促进发现癌症分子驱动因素的和发展针对特定分子特征的治疗方法。在进袭性垂体肿瘤（APTs）和垂体癌（PCs）的管理中，使用新的靶向治疗是在其他癌症类型中已成功应用的背景下偶然出现的。此外，免疫检查点抑制剂治疗可能会发挥作用，它已经彻底改变了肿瘤学的实践，现在被用于多种癌症类型。然而，进一步了解垂体肿瘤的分子发病机制将有助于告知这种新的治疗方法的适用性。在此，我们将回顾新的靶向治疗和免疫治疗在进袭性垂体肿瘤（APTs）和垂体癌（PCs）治疗中的最初经验，并提出重点发展这些肿瘤的分子分析来帮助治疗方式合理应用。2.靶向治疗生长因子及其受体、细胞内信号通路、参与细胞周期调控的蛋白在垂体肿瘤发生中都有重要的作用，是潜在的治疗靶点(图1、表1、2)。图1。生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和纤维母细胞生长因子(FGF)，在细胞表面结合酪氨酸激酶受体(RTKs)。它通过P13K/Akt/mTOR和Raf/Mek/ERK途径启动细胞内信号通路，促进细胞核内细胞周期的进展。细胞周期的进展是由细胞周期蛋白结合到周期蛋白依赖性激酶而激活的，并被一些蛋白质抑制，包括p16、p21、p27、p57，以及p53，它们通过上调p21来起作用。垂体瘤转化基因(PTTG)是一种参与多种细胞过程的致癌基因，包括生长因子VEGF和FGF的诱导;细胞周期抑制剂的下调，如p21；;以及细胞周期进程的调节。靶向治疗已经被开发出来，在不同的点阻断细胞信号通路，在癌症中起下调细胞分化和增殖的作用。表1。已发表的靶向治疗进袭性垂体肿瘤的病例。表2。垂体侵袭性肿瘤和垂体癌的靶向治疗综述。治疗目标，已建立的药物，其他癌症的结果，与垂体肿瘤治疗目标相关的临床前研究的证据，以及垂体肿瘤靶向治疗的体外和体内研究。3.靶向生长因子的治疗3.1.血管内皮生长因子(VEGF)的抑制血管内皮生长因子（VEGF），通过促进血管生成和血管通透性，调节肿瘤免疫微环境，在肿瘤发生中起关键作用。通过抑制树突状细胞成熟,积累骨髓驱动的（myeloid-derived）抑制细胞，并诱导T调节细胞(T注册),以及增加抑制性受体细胞*性CD8+T细胞的表达,包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、细胞*性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白域包含蛋白3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(lag3)，VEGF有助于促肿瘤的（pro-tumor）免疫抑制微环境。在许多人类肿瘤中，通过常见的如肿瘤抑制基因的丢失与致癌基因的激活而导致肿瘤恶变的遗传事件（
