白癜风患者的就医误区 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/传统抗肿瘤药物的临床应用现状与发展
来源
药学学报
作者
徐焦，蒙凌华，卿晨昆明医科大学中国科学院上海药物研究所
摘要
传统抗肿瘤药物是指能够直接杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长、增殖的一类细胞*类化疗药物。由芥子气衍生而来的氮芥于年用于治疗淋巴瘤，揭开了现代肿瘤化学治疗的序幕。以氮芥为起始，包括烷化剂、抗代谢、抗癌抗生素和抗肿瘤植物药等多种类抗肿瘤药物被陆续开发用于临床治疗。传统抗肿瘤药物是肿瘤化疗的基石，在恶性肿瘤的综合治疗和新辅助治疗中占有重要地位。近年来，传统抗肿瘤药物通过与分子靶向治疗、免疫治疗及放射治疗的联合应用，极大地提高了肿瘤患者的生存率。随着对肿瘤基因组和肿瘤发生发展机制研究的不断深入，精准医学和个体化治疗的理念被提出并在临床实践中取得成功。在此背景下，传统抗肿瘤药物的个性化治疗策略也有待进一步研究和优化。本文综述了近年来传统抗肿瘤药物的临床应用情况和研究进展。
关键词
传统抗肿瘤药物；个体化治疗；靶向治疗；免疫治疗；放疗；联合给药_正文_肿瘤是机体在内外致癌因素作用下，细胞发生遗传变异、失去对生长增殖的正常调控、导致异常增生的恶性转化事件，分为实体瘤和血液系统肿瘤。年全球统计报告显示，全世界有万肿瘤新发病例，死亡人数约万，是严重威胁人类健康和生命的主要公共卫生问题之一。我国国家癌症中心最新统计数据显示，肿瘤所导致的居民死亡占比为24％，且随着发病/死亡人数的上升，每年在肿瘤方面的医疗花费超过亿[1-3]。因此，针对各种肿瘤的新药研发、现有抗肿瘤药物新应用疗法的发现以及对其新临床治疗策略的探索是重要和迫切的任务。近年来，由于生命科学从理论到技术的快速发展，一些新的肿瘤相关基因和细胞信号通路被发现，极大地影响着抗肿瘤药物的研发。抗肿瘤药物也从低选择性、高*性的传统化疗药向高选择性、低*性的分子靶向药及新兴的肿瘤免疫治疗转变，并努力开创彼此联合及协同治疗的新局面。此外，将传统抗肿瘤药物与不断发展、优化的放射治疗相结合，进一步延长了肿瘤患者的生命，并提高了患者的生存质量。虽然分子靶向药物的应用越来越广泛，但由于尚有很多无明确靶点的肿瘤类型及患者必须依赖传统化疗药，因此传统化疗药仍然是肿瘤治疗中不可或缺的重要组成部分。目前，已有多种应用于临床的传统化疗药具有疗效高、应用广泛等特点，具有举足轻重的地位。为取得更好的疗效，对传统抗肿瘤药物的结构进行修饰改造以增加其靶向性、降低*性，同时探索新的生物标志物，实现个性化治疗以及联合给药成为新的研究方向。本文根据传统化疗药物的化学结构和来源分类，对其临床应用拓展的现状和发展进行了总结和展望。
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烷化剂类药物
烷化剂是一类化学性质高度活泼的细胞*类化疗药，可自发进行分解或经酶分解后生成具有活性的亲电子化合物，进而与细胞中含有丰富电子的生物大分子发生共价结合，使细胞DNA分子发生断裂或其他生物大分子损伤，导致肿瘤细胞死亡[4]。临床上常用的烷化剂主要有氮芥类和亚硝基脲类。烷化剂可用于多种肿瘤的治疗，尤其在胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）治疗中被广泛使用，对于O6-甲基鸟嘌呤-甲基转移酶（MGMT）缺陷的PNETs，烷化剂可延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提高客观应答率。研究发现，MGMT缺乏可能是一个相关的生物标记物，同时为了确定与MGMT互补的生物标记物和潜在的抗肿瘤协同作用靶点，需要探索烷化剂诱导DNA损伤修复的机制，如聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly-ADP-ribosepolymerase，PARP）等[5]。目前，通过将单功能烷化剂引入新的生物活性基团，从而使其向多功能烷化剂发展，具有选择性好、活性高等特点，近年成为此类抗肿瘤药物研究的热点[6]。1.1氮芥类年Goodman等[7]首先使用芥子气诊治淋巴瘤，其后通过结构修饰降低了*性，得到了氮芥类抗肿瘤药物。氮芥类药物主要作用于细胞DNA，可引起DNA分子内碱基复制错误或DNA双螺旋断裂，导致肿瘤细胞分裂的抑制或死亡[8]。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）是一类重要的酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TK）受体，其高度激活与多种肿瘤密切相关，已成为肿瘤治疗的重要靶点[9,10]。Rachid等[11]合成了一系列三氮烯类氮芥组合分子化合物（图1-1），能选择性地抑制EGFR，使胞内信号转导受阻，对EGFR高表达的前列腺癌细胞DU具有显著的细胞*活性。Chen等[12]设计合成了一系列新型环磷酰胺酯氮芥-喹唑啉偶联物（图1-2），其中化合物a显著抑制人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）高表达乳腺癌细胞BT的增殖[半数抑制浓度(IC50)=0.6μmol·L-1]，大鼠口服的半衰期为1.7h。Katsoulas等[13]也设计了一种bcr-abl（BCRactivatorofRhoGEFandGTPase-ABLproto-oncogene1,non-receptortyrosinekinase）与DNA的复合靶向化合物AK04（图1-3），既能降低K细胞中bcr-abl的磷酸化，也能诱导DNA损伤，这使得AK04比传统氮芥具有更好的治疗优势。1.2亚硝基脲类亚硝基脲类药物分子中具有氯乙基亚硝基脲（chloroethylnitrosoureas，CENUs）结构（图2），是一类作用于细胞DNA，导致DNA碱基发生共价交联，造成DNA损伤、阻碍DNA正常复制和转录，从而诱导细胞死亡的抗肿瘤药物[14]。1年，美国癌症中心的研究者发现N-甲基-N-2-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）抑制小鼠L白血病细胞的存活[15]。在对MNNG进行结构修饰过程中，发现了N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）对颅内移植的L细胞移植瘤具有更强的生长抑制活性。当用亲脂性较强的氯乙基取代MNU的N位点甲基基团后，化合物能够穿过血脑屏障在颅内达到治疗浓度，提高了该化合物治疗颅内肿瘤的活性。多种CENUs类化合物被合成用于恶性胶质瘤（glioblastoma，GBM）、黑色素瘤、胶质母细胞瘤以及霍奇金病等的治疗[16,17]，如在临床广泛使用的卡莫司汀（carmustine，BCNU）和洛莫司汀（lomustine，CCNU）等药物。BCNU是一种静脉注射的GBM一线化疗药，当与放疗联合应用，患者的死亡率可减少15%[18]。目前，由于类似新药物的发展，该药的临床应用已基本停止。CCNU是另一种取代BCNU治疗GBM及晚期GBM的口服制剂，目前许多国家正考虑将其作为替莫唑胺治疗GBM失败后的标准二线治疗方案[19]。但研究发现，亚硝基脲能够诱发二次肿瘤，因而也在多种动物肿瘤模型中加以研究和确认。为加强治疗效果，研究人员探索了不同的CENUs联合用药以及针对不同肿瘤的辅助治疗方案。Brandes等[20]报道了在GBM手术后早期给药BCNU化疗，同时使用卡铂-替尼泊苷的放化疗相结合以及放疗后再给予BCNU，结果显示该方案可行且患者耐受性好。BCNU联合X射线立体定向放射治疗脑转移瘤，患者中位生存期为12.5个月，1年生存率为53%[21]。在CCNU和贝伐单抗单药以及CCNU-贝伐单抗联合治疗GBM的一项临床Ⅱ期试验中，CCNU-贝伐单抗组合比单药具有更好的治疗响应率（39%）和更长的PFS（42%）[22]。Chen等[23]也做了亚硝基脲类药物联合贝伐单抗治疗复发高级别胶质瘤的单臂Ⅱ期临床研究，证实了贝伐单抗联合亚硝基脲类药物治疗复发晚期胶质瘤安全有效。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
